- · 《中国慢性病预防与控制[10/30]
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阿德福韦酯联合拉米夫定治疗慢性乙肝和肝硬化(2)
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摘要：3 讨论 长期应用ADV可致肾损害，对ADV肾损害的定义尚不一致。Izzedine等[8]以Scr的升高和血磷的下降为标准，Kim等[3]以eGFR的下降为诊断条件，认为Scr受影响因
3 讨论
长期应用ADV可致肾损害，对ADV肾损害的定义尚不一致。Izzedine等[8]以Scr的升高和血磷的下降为标准，Kim等[3]以eGFR的下降为诊断条件，认为Scr受影响因素较多，且以eGFR判断更准确。但Scr和eGFR皆是反映肾小球功能的指标，只有当肾损伤到一定程度后才会出现异常，而ADV影响的主要是肾小管功能，目前临床上常用的判断指标是血磷，低磷血症是ADV早期肾脏损害的最常见的表现形式，随着时间的延长，其发生率逐渐增加[9]。ADV肾损害时，血磷下降的发生率高于Scr升高和尿蛋白阳性的发生率[2,10]，ADV肾损害的诊断应以血磷下降为主，结合尿蛋白、Scr、eGFR等异常综合考虑。
表1 两组换药前后临床资料比较[例（%）]注：与换药前比较，*P＜0.05。eGFR：肾小球滤过率估计值；Scr：血清肌酐；ALP：碱性磷酸酶A组换药前换药6个月后B组换药前换药6个月后0.76（0.71，0.79）0.97（0.93，1.00）*0.79（0.76，0.85）0.96（0.92，1.03）*13（100）0（0.0）11（100.0）2（18.2）101.7（82.8，110.7）109.5（99.8，112.8）*96.8（99.1，107.3）111.7（100.1，120.2）*5（38.5）1（7.7）4（36.4）1（9.1）1（7.7）0（0.0）2（18.2）0（0.0）1（7.7）0（0.0）2（18.2）0（0.0）1（7.7）1（7.7）3（27.3）1（9.1）0（0.0）0（0.0）3（27.3）0（0.0）13（100.0）13（100.0）11（100.0）11（100.0）组别血磷[mmol／L，M（P25，P75）]低磷血症eGFR[mL/（min·1.73m2），M（P25，P75）]eGFR异常 Scr升高 蛋白尿 ALP升高 骨痛 HBV DNA低于检测下限
与单用ADV治疗的患者比较，联用LAM出现肾损害的时间并未提前，严重程度未见差异，故肾损害与LAM无关[3,11]，两者合用出现的低磷性肾损害与ADV相关。
强效低耐药的ETV和富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）是CHB和LC治疗的一线抗病毒药[5,12-13]，TDF肾脏的毒副作用较ADV少，而ETV对CHB患者的肾功能无显著影响[14]，采用ETV长期治疗慢乙肝的肾脏安全性优于TDF[12,15]，应用ADV和TDF出现肾功能障碍后换用ETV可改善肾功能[16]。
最近研究[17-18]发现，对初始联合应用LAM和ADV的患者换用ETV单用后在控制病情、抑制病毒减少耐药及防止发生肾脏损伤方面都优于LAM与ADV联用，故推荐尽早换药。
单独应用LAM出现耐药后序贯应用ETV发生ETV耐药的概率大[19]，然而，对add-on方案治疗的患者，即使以前存在LAM耐药，若加用ADV后联合用药的时间长，本研究中最短的也已49个月，HBV DNA转阴后持续的时间也较长，体内病毒准种已发生了变化。Zhang等[20]研究发现，LAM耐药的患者停药8个月后LAM耐药变异株消失，而恢复为野生株。本研究收集的病例HBV DNA检测长期低于检测下限，其LAM耐药株已消失，此时应用ETV治疗出现相关耐药的机会减少，可采用ETV治疗。应用剂量方面，对肝硬化患者应用ETV 1mg/d，可保证其抗病毒效果；对于CHB患者，结合肝、脾影像学资料进行了ETV 1.0mg/d和ETV 0.5mg/d两种剂量的尝试，随访观察显示，患者HBV DNA都保持不可测状态，均未发生ETV相关耐药，均能够维持抗病毒效果，低磷血症等肾损害也都有改善。由于ADV所致低磷血症是近曲肾小管受损，磷重吸收减少、排出过多，而非磷摄入不足。因此，调整抗病毒药物的病因治疗至关重要，药物补磷是辅助措施。换药及ADV减量后，肾损害可完全缓解，但本研究中1例持续低磷血症，2例eGFR持续偏低，不能排除ADV慢性损害。
综上所述，长期应用add-on方案治疗可导致部分患者出现肾性低磷血症等不良反应，治疗前及应用中要定期进行肾功方面的检测，包括血磷、尿蛋白、Scr等指标；一旦出现低磷血症等不良反应，要及时调整抗病毒方案，在add-on方案应用时间较长、体内LAM相关耐药株消失的情况下，采用ETV治疗能改善病情，并维持抗病毒效果。
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文章来源：《中国慢性病预防与控制》 网址: http://www.zgmxbyfykz.cn/qikandaodu/2021/0512/917.html